学術研究トピックス
【薬学科】Scientific Reports 誌に『抗腫瘍細胞活性を持つムール貝タンパク質の立体構造解析の研究』が掲載されました
長崎国際大学薬学部助教 藤井佑樹は、横浜市立大学大学院の研究者と共に、リンパ腫細胞の細胞表面の糖鎖と結合し細胞死を引き起こすレクチンタンパク質の立体構造を決定し、Scientific Reports誌(英国)に報じました。
A. MytiLecのサブユニット (＝ベータ トレフォイル構造)．
B. サブユニットの二量体(斜線＝抑制あり)と単量体(白＝抑制なし)によるバーキットリンパ腫細胞の増殖効果の比較．
研究の背景
動物の細胞表面のタンパク質と脂質には、糖鎖の結合した糖タンパクと糖脂質が存在します。このため、細胞の表面は糖鎖で覆われています。レクチンは糖鎖と結合するタンパク質の総称で、糖鎖と結合して細胞の働きを調節することが知られています。レクチンは細菌から植物、動物まで全ての生物で見つかっていますが、海産無脊椎動物を含む下等生物のレクチンには、腫瘍化や再生中の細胞の表面タンパク質に出現する糖鎖と結合するものが知られていました。
MytiLecは、ムール貝(ムラサキイガイ)から発見されたレクチンで、α-ガラクトース糖を末端に持つGb3とよばれる糖鎖と結合します。Gb3糖鎖を多く持つヒト・バーキットリンパ腫培養細胞にMytiLecを加えると、細胞死が起きて増殖が抑えられました。Gb3と結合したMytiLecが細胞内部のタンパク質を活性化させ、細胞死を起こすしくみも明らかにされています。こうした機能を持つMytiLecの立体構造に、興味がもたれていました。
研究概要と成果
今回の研究では、MytiLecを結晶化してその立体構造をX線回折により決定しました。その結果、このタンパク質は分子内に3回の繰り返しアミノ酸配列を持ち、三つ葉のクローバー状の形をした「ベータ トレフォイル構造」を持つことを明らかにしました。MytiLecは、二個のサブユニットから成る二量体分子として存在し、細胞死を起こすためには二量体であることが不可欠であることも分かりました(図)。本研究から、MytiLecが標的とするGb3糖鎖との結合に働くアミノ酸配列と、一分子あたり6個の糖鎖と結合している状態も決定されました。これらの成果が加わり、MytiLecについて、そのゲノムから立体までの全ての構造が解明されたことになります。
今後の展開
本立体構造情報を計算機科学と組み合わせ、MytiLecの持つ糖鎖や細胞との結合や抗腫瘍細胞活性と、同様の機能を持つ人工タンパク質の設計などを試み、創薬と医科学研究の発展に役立てたいと考えています。
参考文献
- Fujii Y et al. J Biol Chem 287, 44772-44783 (2012)
- Hasan I, Fujii Y, et al. Marine Drugs 13, 7377-7389 (2015)
- Hasan I, Fujii Y, et al. Marine Drugs 14, 92 (2016)
掲載情報
- 題名：
- "Crystal structure of MytiLec, a galactose-binding lectin from the mussel Mytilus galloprovincialis with cytotoxicity against certain cancer cell types"
- 著者：
- Daiki Terada, Fumihiko Kawai, Hiroki Noguchi, Satoru Unzai, Imtiaj Hasan, Yuki Fujii, Sam-Yong Park, Yasuhiro Ozeki, Jeremy R.H. Tame
- 掲載雑誌：
- Scientific Reports 6巻 28344 2016年
- 論文ウェブサイト：
- http://www.nature.com/articles/srep28344
